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原创作品

马先勇:天书字符三十亿 大海捞针寻碱基

来源: 作者: 发布时间:2019-10-18 浏览次数: 【字体:

启蒙翊武,立志东山

津市市渡口镇新民村与其他两个村共同形成了一个滨水的环状自然村落,清清的哑河水年复一年地静静地流淌,慷慨地滋养着周边的百姓。这里民风醇朴,记得上世纪六十年代末到七十年代初,津市的初高中生作为知识青年下放到我们的村子,当时生活还很艰苦的村民们总是拿出自家最好的东西、平时自己舍不得吃的鸡鱼或者难得买到的猪肉来款待他们。朴实无华的村民们表现出对于知识分子的尊重和对知识的渴望给予懵懂无知的我对于真善美的最初启蒙,也萌生了我对知识追求的崇高理想,以致在村小学历发生的许多美好往事我至今还清晰记得。中学时代大部分时间在位于渡口镇上的翊武中学度过。这所中学的创办人是辛亥革命的元勋、武昌起义总指挥蒋翊武。学校位于东山之上,周围古木参天。站在学校的小木楼上,可以隐隐看见群山环绕的八宝湖和钟灵毓秀的白云山。

七十年代末至八十年代初,生活条件还比较艰苦,学校多是泥巴路,下起雨来乱糟糟的,而这个位于西洞庭湖边的地方春天雨水又特别多,所以有一双属于自己的塑料半统套鞋是我们很多同学的愿望。买不起水鞋,就只能打着赤脚上课。凛冽的空气像刀子一样割在脚上,疼得我们直打哆嗦,但我们从没有缺课。因为我们觉得听老师讲课是一种享受,甚至是一种责任,丝毫没有觉得辛苦。夏天,我们清早迎着东边初升的朝阳,呼吸带着露洙和野草清香的空气,听着远远近近的鸟鸣声,大家三五成群,或朗诵课文、背公式、讨论学习上的问题,或抒发自己未来的理想,此刻,我就会感到尘世的丰满和天地的广阔。我们对于知识的撷取是那么地全心全意,我亦在老师的鼓励和同学们的信任下担任班长和学生会副主席职务,使自己获得了更多锻炼的机会。

青葱岁月,麓山风华

西南运气来衡岳,日夜涛声下洞庭。大学四年是在位于湘水麓山之畔的湖南师范大学度过的。在那四年青葱岁月里,我与同学们畅游于生命科学的大海,如饥似渴地学习各方面的知识,广泛地涉猎了化学、物理学、数学、哲学等方面的书籍, 学习了包括从达尔文的生物进化论到沃森/克里克的DNA双螺旋结构理论。大学阶段的我对于生物化学和分子生物学具有特别的兴趣,毕业论文就是老年冠心病患者血液中超氧化物歧化酶活性的研究,该研究报道了这种酶在患者组中比对比组有显著性降低,该论文因此获得优秀论文奖。另外, 大学时代也曾担任班长, 系(学院)体育部长,学生会副主席等职务,还担任过湖南师大澧县同乡会会长。多少次爱晚亭里指点江山,激扬文字;多少次湘江中流积水,看万山红遍,层林尽染......重温伟人的万丈豪情,真是一段风华绝代的岁月呀!  

人生绎站,湘西的日子

大学毕业后来到位于湘西的吉首大学工作。去湘西工作是对那片神秘土地的向往,也是为那典雅清脆的山歌所吸引。在那里,我有幸遇到了我的人生伴侣,后来儿子也在吉首出生,这也许就是冥冥之中的一种指引。在吉首大学期间,我担任生物化学的教学工作,同时也担任校教工委团总支副书记和生化系职工文体委员。当时虽然条件比较艰苦,教学上我却特别有积极性,通常都是自己制作教具。如一次生理试验课急需要氮气而来不及购买,我就利用已有的条件临时设计了一套制造氮气的化学装置, 通过化学反应制造出了足够的氮气解决了这个问题。教课之余,我都把精力花在学习上,并在两年半的时间内发表教学论文两篇,连续两年被评为校先进教育工作者。在湘西的时间虽然短暂,但是快乐、幸福、充实,那是我一生中都不能丢弃的日子。

东海之滨的淬励---中科院的日子

我的硕士研究生是在上海中国科学院上海原子核研究所度过的。短暂的三年时间,但给我留下了至为深刻的印象。我的导师是中国辐射化学元老级人物林念芸教授,他严谨的治学风格对于我影响甚大。我的课题是利用电子直线加速器产生的高速高能电子轰击DNA组份胞嘧啶核苷酸,然后利用自旋捕获技术和电子自旋共振技术(ESR)来捕获瞬态自由基产物,为辐射导致DNA分子突变提供理论依据。研究生三年,四篇中文一级学术刊物的第一作者论文和一篇第三作者的英文论文发表,两篇论文的摘要被“国际原子能机构”年度论文集收录。在读研期间还担任研究生会的体育部长,毕业论文获得中国科学院优秀研究生毕业论文的奖状和奖励。

流金岁月,湘雅的七载春秋

在中国科学院获得硕士学位后,于1990年7月回到了湖南长沙,并进入了当时的湖南医科大学肿瘤研究所。在这期间,一边从事科研教学工作,一边攻读博士学位, 师从著名的病理生理学家、中科院院士姚开泰教授。担任的教学工作是肿瘤发病的分子机理。同时还担任研究所的科研秘书和文体部长。我当时的研究方向是鼻咽癌发病的分子机制,利用转基因模型证明了EB病毒的潜伏膜蛋白LMP过表达导致小鼠体内多种肿瘤的发生包括消化系统的腺癌。我因为这项研究在1995年获得中国科学技术协会青年年度优秀论文奖,并且与其他青年科学家一起受到当时的国家主席江泽民、国家副主席胡景涛等中央领导同志的接见和合影留恋。在这段时期还发表过多篇学术论文,获得1995年度国家自然科学基金青年项目一项,湖南省优秀科技论文奖,湖南医科大学首届十大杰出青年奖,并被破格提拔为副教授,肿瘤研究所肿瘤分子生物学研究室副主任。

负笈北美,科海泛舟

探索多种癌症的发生发展,找出隐藏在分子深处的机理,1997年10月,应彼. 伦耶教授的邀请,我来到了世界著名的耶鲁大学生物物理和生物化学系从事博士后工作,研究的方向为干扰素诱导蛋白的生物学功能。这项研究最后证实了干扰素诱导的P202a蛋白通过抑制核激活因子NF-kB从而产生拮抗作用,并诱导细胞的编程性死亡。该项研究成果为干扰素治疗癌症提供了分子水平的有力证据。

结束两年的博士后研究后,我转往耶鲁大学实验医学系从事白血病和造血干细胞分化的分子机理的研究。在这个阶段,我利用大规模基因测序,基因芯片技术,基因表达文库等重要技术发现了一百多个新的造血细胞分化增殖相关的基因,并对其中的两个基因进行了重点跟踪和研究,证明一种名为OTT或者RBM15的蛋白在骨髓干细胞的分化成熟过程中起重要的调节作用,这个蛋白因子是作为一种核因子与另外一个叫RBPJk的核因子相互作用从而促进骨髓干细胞的分化成熟。这些成果发表在国际一流学术期刊如“Blood" “MCB”等杂志上并在美国血液学年会上报道,还因此获得年会的博士后奖。在这期间,还确定了一种新的超长非编码RNA(Malat1)分子调节基因表达的机理,证明了这种RNA分子抑制骨髓干细胞和其母细胞早期分化成熟。这个结论显示了靶向治疗血液中快速增殖的恶性癌细胞的新选择,这项研究发表后,获得了广泛的好评,引起美国科学院院士,耶鲁大学生物系的阿兰,格伦(Alan Garen)博士以及1989年诺贝尔化学奖获得者,RNA酶活性的发现者西德利,阿特曼Sidney Altman博士的兴趣。在耶鲁大学病理系和生殖医学系从事了子宫内膜癌和上皮性卵巢癌的研究期间,我和其他同事们对于这两种较常见的女性肿瘤发病的分子遗传学和功能(表观)遗传学进行了较为系统而深入的研究,揭示了t (7,17)染色体易位而产生的融合蛋白JJAZ1-SUZ12是导致染色体甲基化修饰的改变,以及WNT/APC/Beta-Catenin 信号传导途径异常活化的癌蛋白,这个发现表明染色体的易位导致WNT经典信号途径的激活是其可能致癌的机理。

基因编辑人生,发展精确的癌症特异性和新型免疫治疗方法:为了找出对付癌症的良方,作为研发项目的负责人,我在卡氏公司设计出了多种新型的低毒高容量的用于癌症免疫治疗的阿尔法病毒载体,并且确定了这种新型的融合病毒具有强大,特异性和广谱的癌细胞裂解功能,是通过入侵癌细胞的早期诱发癌细胞的程序性死亡,从而溶解癌细胞。由于这种癌细胞特异性杀灭病毒具有双向功能,既能特异性地感染并且裂解癌细胞,又能表达引起肌体肿瘤特异性长效免疫反应的基因表达,从而达到特异而高效的癌症联合治疗效果,目前公司正在将这种类型的病毒用于人类节直肠癌和卵巢癌的动物实验模型研究。此外,我设计制造的多种基因编辑载体可以分导式地对多个癌基因进行特异性和高效率地失活,也可以对于基因的特异性位点的单个核苷酸进行编辑,目前也正在与其他的实验室合作,检验这种技术在多发性和转移性的黑色素瘤以及糖尿病的小鼠模型上。这里我引用前面自己的一首打油诗,因为它比较好地诠释了这方面的研究进展和自己的感想。 

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此外,其他的职务和荣誉还包括:

1.美国生物化学和分子生物学会会员;

2.美国癌症学会会员;

3.美国血液学会会员;

4.四家杂志的编委和审稿人

5.三项NIH研究基金的共同申请者;

6.英国 Diabetes UK 基金评委。

扪心自问,自己还做得很不够,在为人类战胜癌症的事业中还没有将研究成果推向临床,造福病人;对于自己的故乡津市,还没有帮助建立或者引进实质性的项目来回报家乡的养育之恩,希望在不久的将来弥补这样的遗憾。

 

 

人 物 简 介:

马先勇博士:

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癌症生物学家,分子生物学与遗传工程专家。

美国耶鲁大学癌症中心研究员;

美国卡式基因工程公司高级科学家和战略顾问;

第九届美国生物工程大会癌症生物学分会共同主席;

广州百草堂首席研发科学家和顾问

 

 

 

 


终审:张靖婉
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